20 ژوئیه 2023- در مطالعه ی اخیر دانشمندان بخش تغذیه در کالج کشاورزی و علوم زیستی تگزاس A&M، بینش های جدیدی در مورد مکانیسم های اساسی دیابت نوع 2 و اهداف درمانی بالقوه جدید برای این بیماری آشکار شد.

این مطالعه با عنوان "p38α MAPK کبدی، گلوکونئوژنز را از طریق فسفوریلاسیون FOXO1در S273در طی سیگنال دهی گلوکاگون در موش کنترل می کند"در مجلهDiabetologia منتشر شد.

برای درک بهتر نتایج این پژوهش، پرفسور Shaodong Guo، محقق اصلی و Wanbao Yang، دانشجوی کارشناسی ارشد و نویسنده اول این مطالعه، به سوالاتی در مورد این مطالعه پاسخ دادند.

چرا مهم است که بفهمیم کبد چگونه قند تولید می کند؟

پرفسور Guo: اختلال در نحوه ی تولید قند توسط کبد به عنوان مکانیسم اصلی در ایجاد دیابت نوع 2 شناخته شده است.

گلوکاگون- یکی از هورمونهای لوزالمعده- تولید گلوکز کبد را افزایش می دهد در حالی که هورمون دیگر لوزالمعده یعنی انسولین، آن را سرکوب می کند. آنها با هم تعادل گلوکز خون را کنترل می کنند.

یک پروتئین به نام FOXO1، برای تنظیم تولید گلوکز بسیار مهم است و متابولیسم سلولی را در کبد و همچنین در ماهیچه ها، بافت چربی و پانکراس تنظیم می کند. همچنین با فعال کردن ژن‌های خاص، تولید گلوکز کبد را افزایش می‌دهد. علاوه بر این، سطوح فعال سازی ژن های مربوطه، توسط پروتئین های دیگر حفظ می شود.

چرا درک نقش گلوکاگون مهم است؟

پرفسور Guo: از آنجایی که گلوکاگون تولید گلوکز را در کبد افزایش می‌دهد، عملکرد بیش از حد گلوکاگون منجر به افزایش سطح قند خون در افراد مبتلا به دیابت و در مدل‌های دیابتی موش می‌شود. از طریق این مطالعه، ما می‌خواستیم درک بهتری از عملکرد گلوکاگون به دست آوریم زیرا احساس می‌کنیم آگاهی از عملکرد گلوکاگون، جزء حیاتی در توسعه درمان‌های کارآمد برای درمان دیابت خواهد بود.

در این مطالعه روی کدام مکانیسم های مولکولی تمرکز کردید و چرا؟

پرفسور Guo: تمرکز مطالعه روی گروه خاصی از پروتئین ها بود که نحوه عملکرد گلوکاگون را تنظیم می کنند. به طور خاص، ما مکانیسم‌هایی اساسی را بررسی کردیم که توسط آن اعضای خاصی از خانواده ی پروتئین MAPK، به نام پروتئین هایMAPK  p38، عملکرد گلوکاگون را تنظیم می‌کنند که می‌تواند منجر به سطوح بالای قند خون موجود در دیابت نوع 2 شود.

پروتئین هایMAPK  p38، دسته‌ای از پروتئین‌ها هستند که با استرس فعال می‌شوند، هم استرس محیطی و هم استرس درون سلولی. در طول یک دوره استرس شدید، قند خون در یک واکنش حفظ شده تکاملی افزایش می یابد که به حیوان کمک می کند تا از این استرس جان سالم به در ببرد. افزایش تولید گلوکز در کبد به افزایش سطح قند خون ناشی از استرس کمک می کند.

در طول روزه داری که نوعی استرس است، گلوکاگون تولید گلوکز کبد را تحریک می کند تا سوخت اندام هایی مانند ماهیچه ها و مغز را تامین کند.

در این مطالعه، ما بررسی کردیم که چگونه اعضای خانوادهp38 MAPK عملکرد گلوکاگون را تنظیم می‌کنند. ما همچنین عملکرد پروتئینFOXO1 را بررسی کردیم.

این مطالعه چگونه انجام شد؟

یانگ: موش های دستکاری شده ی ژنتیکی برای تحمل پیرووات که محصول نهایی گلیکولیز است و همچنین تحمل گلوکز و انسولین مورد آزمایش قرار گرفتند. علاوه بر این، ما پروفایل های بیان ژنهای کبد موش ها را تجزیه و تحلیل کردیم و سطح تری گلیسیرید، انسولین و کلسترول سرم آنها را اندازه گیری نمودیم.

برخی از یافته های اصلی شما چه بود؟

یانگ: ما دریافتیم که یکی از اعضای خانوادهp38 MAPK ، به نام p38α MAPK، پروتئینFOXO1  را پایدارتر می کند، که به نوبه خود، تولید قند خون کبد را در پاسخ به تحریک گلوکاگون افزایش می دهد.

اختلال در عملکرد پروتئینFOXO1 ممکن است منجر به اختلالات متابولیک از جمله دیابت شود. درک اینکهp38a به عنوان یک نیروی تثبیت کننده عمل می کند و تولید گلوکز کبد را افزایش می دهد، یک کشف مهم بود.

این مطالعه همچنین نشان داد که هم در سلول‌های کبدی در انسان و هم در هپاتوسیت های موش‌ها، - سلول‌های تخصصی که تقریباً 80 درصد از کل توده ی کبد را تشکیل می‌دهند- مهار عملکردp38α MAPK  ، سطح پروتئینFOXO1 را کاهش داده و تولید گلوکز کبدی ناشی از گلوکاگون و ناشتا را متوقف می‌کند.

پرفسور Guoگفت:ما همچنین کشف کردیم که یک جهش کوچک(تغییر یک اسید آمینه سرین به یک آلانین) در پروتئین FOXO1، اثر مهار MAPKp38αرا بر تولید گلوکز کبدی از بین می برد. این جهش باعث کاهش تولید گلوکز، بهبود تحمل گلوکز و افزایش حساسیت به انسولین در موش هایی شد که با رژیم غذایی پرچرب تغذیه و چاق شده بودند.

چگونه می توان از نتایج مطالعه برای کمک به درمان دیابت نوع 2 استفاده کرد؟

پرفسور Guo: این  یافته ها نشان می دهد کهp38α MAPK یک بازیگر اصلی در تنظیم سطح گلوکز است و مسیر سیگنالینگp38α-FOXO1 یک هدف درمانی بالقوه برای درمان دیابت نوع 2 است.

به طور خاص، مهارp38α می‌تواند منجر به بهبود تعادل گلوکز در انسان‌های مبتلا به دیابت نوع 2 شود. نتایج ما همچنین نشان می دهد که فسفوریلاسیونFOXO1 ، کلیدی در ایجاد دیابت نوع 2 است. بنابراین، مهار این فسفوریلاسیون می تواند یک استراتژی درمانی باشد.

ما همچنین دریافتیم که گلوکاگوناز طریق سیگنالینگ پروتئین Epac2در سلول های کبدیp38α را فعال می کند. این سیگنال دهی می تواند حوزه دیگری برای بررسی یک مداخله درمانی احتمالی باشد.

این مطالعه چه محدودیتهایی داشت؟

پرفسور Guo: در حالی که این مطالعه ارتباط سیگنال ‌دهی p38α-FOXO1را در مدل‌های دیابت نشان می‌دهد، هنوز تحقیقات بیشتری در مورد اینکه آیا چنین سیگنال‌هایی در انسان‌های مبتلا به دیابت نوع 2 فعال می‌شود، مورد نیاز است.

این مطالعه در جهت ارائه ی بینش های بیشتر در مورد مکانیسم بیوشیمیایی که زیربنای توسعه دیابت نوع 2 است و در جهت شناسایی اجزایی که ممکن است اهداف بالقوه برای درمان این بیماری باشند، ادامه خواهد یافت.

با این حال، در حالی که نتایج ما ارتباطات مهمی را کشف کرده و به ارتباطاتی اشاره می‌کند که ممکن است منجر به ایجاد درمان‌های مؤثرتر شود، هنوز کارهای زیادی برای شناسایی آن درمان‌های خاص باید انجام گردد.

منبع:

https://medicalxpress.com/news/2023-07-qa-insights-diabetes.html